通貨膨脹、經(jīng)濟(jì)衰退、《美國(guó)降低通貨膨脹法案》的通過(guò)，以及投融資放緩，似乎都影響了2022年的BD交易。并購(gòu)和許可交易的數(shù)量均有所下降。1月11日，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇文章對(duì)2022年生物制藥企業(yè)交易/并購(gòu)情況進(jìn)行了分析，并重點(diǎn)介紹了值得關(guān)注的交易。本文做了翻譯和整理，供讀者參考。

來(lái)源：Nature Reviews Drug Discovery

該報(bào)告納入分析的交易類型涉及生物制藥，消費(fèi)者和非處方藥（OTC），藥物遞送技術(shù)、合同研究、制造和臨床試驗(yàn)服務(wù)，但不包括設(shè)備、診斷、研究工具、動(dòng)物健康和保險(xiǎn)。

兼并與收購(gòu)

根據(jù)Citeline Biomedtracker數(shù)據(jù)，2022年的并購(gòu)（M&As）交易總金額為870億美元，僅為2021年1530億美元總額的一半。此外，與2021年相比，2022年10億美元以上并購(gòu)數(shù)量下降了一半以上。交易量方面較2021年也有所下降，2022年共發(fā)生171起，而2021年則為196起。

Fig.1 | 2022年生物制藥領(lǐng)域交易 a，并購(gòu)（M&As）數(shù)量，包括收購(gòu)整個(gè)公司和收購(gòu)大部分股權(quán)。并購(gòu)交易的數(shù)量包括未披露價(jià)值（金額）的交易。b，授權(quán)合作。總的數(shù)量包括沒(méi)有披露價(jià)值的交易。c，按治療領(lǐng)域劃分的授權(quán)合作。如果適用，涉及多個(gè)治療領(lǐng)域的交易可以計(jì)算多次。*“其他”類別包括過(guò)敏、胃腸病、血液病、婦科、骨科、腎臟、風(fēng)濕病、泌尿科和未指明的治療領(lǐng)域。

體量相當(dāng)?shù)拇笮椭扑幑局g的并購(gòu)交易在2022年再次缺席，主要發(fā)生在中小型生物技術(shù)企業(yè)。

安進(jìn)在年底以278億美元收購(gòu)Horizon Therapeutics公司，這是2022年最大的一筆收購(gòu)，為安進(jìn)帶來(lái)了用于罕見(jiàn)自身免疫和炎癥性疾病的上市產(chǎn)品和在研管線。此筆交易也是安進(jìn)歷史上最昂貴的并購(gòu)，超過(guò)了2001年斥資180億美元的Immunex收購(gòu)案。2022年，安進(jìn)還在自免領(lǐng)域進(jìn)行了另一筆重大交易，以37億美元收購(gòu)了ChemoCentryx。

Table 1. 2022年制藥行業(yè)并購(gòu)交易TOP 10

注：本文作者未將優(yōu)時(shí)比19億美元收購(gòu)Zogenix公司納入，特此更正

2022年金額超10億美元的并購(gòu)交易共16起。免疫炎癥是四個(gè)關(guān)鍵治療領(lǐng)域之一，占總交易量的19%，安進(jìn)-Horizon交易的金額占了這16項(xiàng)交易總金額近一半（45%）。緊隨免疫炎癥之后的是神經(jīng)病學(xué)，這主要?dú)w功于輝瑞收購(gòu)Biohaven及其預(yù)防偏頭痛藥物Nurtec ODT (rimegepant)。腫瘤學(xué)和血液學(xué)各占超10億美元并購(gòu)交易數(shù)量的19%。

Fig.2 | 2022年價(jià)值≥10億美元的16宗并購(gòu)交易領(lǐng)域分布 a，按并購(gòu)交易數(shù)量分布。b，按并購(gòu)交易金額分布

2022年，生物類似藥領(lǐng)域發(fā)生了兩起重磅交易，延續(xù)了大盤(pán)股公司退出該領(lǐng)域的趨勢(shì)，而規(guī)模更小、更專注的公司則從中受益。Viatris（由輝瑞旗下的Upjohn與Mylan合并而成）的生物類似藥業(yè)務(wù)被印度Biocon Biologics公司以33億美元收購(gòu)，其中包括治療糖尿病、癌癥和自身免疫性疾病的重要產(chǎn)品。另一筆交易是Samsung Biologics（三星生物）用24億美元買(mǎi)下了Biogen（渤?。┏钟械腟amsung Bioepis公司50%的股份。兩家公司于2011年成立了該公司（Samsung Bioepis），并開(kāi)發(fā)了涉及免疫學(xué)、腫瘤學(xué)和眼科領(lǐng)域的生物類似藥。

合作授權(quán)交易

與并購(gòu)交易不同的是，整個(gè)2022年的合作授權(quán)交易量呈下降趨勢(shì)，而總價(jià)值（金額）略高于前一年，部分是由于高價(jià)值交易的影響。與2021年的1200筆交易相比，2022年僅有971筆合作授權(quán)交易，較2021年減少了21%（Fig.1b）。然而，2022年有56筆交易達(dá)到10億美元以上大關(guān)，總數(shù)的下降被總金額的小幅上升所抵消（2022年為1790億美元，2021年為1780億美元）。

2022年TOP 10合作授權(quán)交易的總價(jià)值為547億美元（2021年為396億美元），占年度總額的近三分之一。與前幾年一樣，這些大型交易大多發(fā)生在今年晚些時(shí)候，導(dǎo)致交易價(jià)值在第四季度達(dá)到峰值。主要由大型制藥公司與小型公司簽訂授權(quán)協(xié)議，主要集中在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，利用小型公司的藥物發(fā)現(xiàn)和技術(shù)平臺(tái)開(kāi)發(fā)新型藥物。

Table 2. 2022年制藥行業(yè)合作授權(quán)交易TOP 10

a，四川科倫藥業(yè)有限公司子公司；AI，人工智能；CAR，嵌合抗原受體；IgM，免疫球蛋白 M；mRNA，信使RNA；PD1，程序性細(xì)胞死亡蛋白1；TCR, T細(xì)胞受體；TYK2，酪氨酸激酶2；VEGF，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。

這些大型交易在協(xié)議方面，仍是里程碑付款為主要形式，而預(yù)付款相對(duì)較少，從而降低財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)。今年價(jià)值最高的一筆合作交易為科倫博泰與默沙東簽訂的合約?？苽惒┨┦谟枘硸|獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售7款用于治療癌癥的臨床前抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。潛在價(jià)值為95億美元，其中93億美元是里程金，默沙東還同意對(duì)科倫博泰進(jìn)行一筆未公開(kāi)的股權(quán)投資。這是兩家公司在七個(gè)月內(nèi)達(dá)成的第三項(xiàng)合作協(xié)議。武田制藥以60億美元收購(gòu)了Nimbus Therapeutics的NDI-034858令人意外，這同時(shí)也是本年度估值最高的一項(xiàng)交易。NDI-034858是一種口服選擇性酪氨酸激酶2（TYK2）抑制劑，正在被評(píng)估用于治療多種自身免疫性疾病。該款產(chǎn)品是百時(shí)美施貴寶first-in-class TYK2抑制劑deucravacitinib （Sotyktu）的潛在競(jìng)爭(zhēng)者。deucravacitinib已于2022年獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療斑塊狀銀屑病。由于最近NDI-034858在銀屑病治療中的IIb期研究獲得積極結(jié)果，該藥物的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低，武田將向Nimbus支付40億美元的預(yù)付款，并在實(shí)現(xiàn)年凈銷(xiāo)售額40億美元和50億美元后，分別支付10億美元的里程碑付款。武田預(yù)計(jì)在2023年啟動(dòng)針對(duì)銀屑病的III期試驗(yàn)?？傮w而言，腫瘤領(lǐng)域的授權(quán)合作交易數(shù)量持續(xù)上升，占2022年總數(shù)的35%，而2021年為34%（Fig.1c）。精神神經(jīng)領(lǐng)域交易數(shù)量排名第二（19%），與2021年相比出現(xiàn)顯著增長(zhǎng)。而2021年排名第三，僅占當(dāng)時(shí)交易數(shù)量的12%。2022年，傳染病領(lǐng)域交易的增速放緩（12%），在連續(xù)兩年位居第二之后，排名降至第三，前兩年COVID-19相關(guān)的交易處于頂峰。

       成都溫江區(qū)，四川科倫博泰生物醫(yī)藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱“科倫博泰”）所在地，這里布局了不少實(shí)驗(yàn)室，數(shù)百名技術(shù)人員每天都和各種“粉末”打交道，最終找到藥效的最優(yōu)解。

1月18日下午，紅星新聞?dòng)浾咴诳苽惒┨┑囊粋€(gè)產(chǎn)品檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室看到，這里布局了彎彎曲曲類似手臂模樣的白色裝置，一些精密檢測(cè)儀器靜悄悄地“躺”在桌子上，一側(cè)的電腦屏幕不時(shí)跳動(dòng)，密集顯示出產(chǎn)品參數(shù)。

這是科倫博泰ADC藥物的檢測(cè)場(chǎng)所，“我們研發(fā)的ADC藥物現(xiàn)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段?！笨苽惒┨┐蠓肿友邪l(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長(zhǎng)龍虎拿著一個(gè)裝了白色粉末的小瓶向記者說(shuō)道，ADC藥物研發(fā)和檢測(cè)過(guò)程異常繁瑣，需要進(jìn)行成千上萬(wàn)次技術(shù)測(cè)試。

目前，科倫博泰實(shí)驗(yàn)中不斷出爐的“成都造”ADC藥物正在“出?！?，實(shí)現(xiàn)成都本地藥企在全球市場(chǎng)“掘金”。

▲科倫博泰實(shí)驗(yàn)室

一年三次合作

海外藥企巨頭關(guān)注“成都造”藥品

去年12月22日，科倫博泰與來(lái)自美國(guó)的全球藥企巨頭默沙東宣布，雙方達(dá)成獨(dú)占許可及合作協(xié)議，合作開(kāi)發(fā)7款臨床前用于治療癌癥的抗體偶聯(lián)物（ADC）藥物。合作協(xié)議生效后，科倫博泰將獲得1.75億美元的首付款。后續(xù)的合作中，科倫博泰預(yù)計(jì)會(huì)獲得來(lái)自默沙東不超過(guò)93億美元的付款。

去年年底的這次合作，是科倫博泰和默沙東的第三次“牽手”。值得注意的是，在ADC藥物領(lǐng)域，科倫博泰是默沙東在中國(guó)大陸唯一的合作方。

一年三次頻繁“牽手”背后，“成都造”藥品何以獲得國(guó)際巨頭關(guān)注？

“默沙東的研發(fā)團(tuán)隊(duì)在美國(guó)尋找ADC藥物的合作方，他們找到了我們。然而當(dāng)時(shí)對(duì)方對(duì)我們的研發(fā)技術(shù)和項(xiàng)目質(zhì)量并不是特別了解，表示需要通過(guò)初步合作并進(jìn)一步觀察我們的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)之后，再溝通授權(quán)合作事宜?！笨苽惒┨〤EO葛均友博士回憶了當(dāng)時(shí)的合作過(guò)程，“后來(lái)，我們做了臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)出來(lái)之后，效果不錯(cuò)，默沙東最終敲定和我們的首筆合作?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

全球生物醫(yī)藥行業(yè)并不缺乏ADC藥物的研制企業(yè)，而行業(yè)存在魚(yú)龍混雜的情況，尤其是默沙東這樣的行業(yè)巨頭，在選擇合作伙伴時(shí)異?？量?。

▲科倫博泰CEO葛均友博士

在葛均友看來(lái)，獲得默沙東的關(guān)注，還與企業(yè)海外布局有關(guān)系。早前，科倫藥業(yè)便在美國(guó)新澤西州設(shè)立了研究機(jī)構(gòu)，而科倫博泰是科倫藥業(yè)的控股子公司，這為企業(yè)與美國(guó)同行溝通，進(jìn)而拓展海外市場(chǎng)提供了直接便利。

繼去年年初首次合作后，默沙東對(duì)科倫博泰的項(xiàng)目研發(fā)感到滿意，在去年下半年連續(xù)拋出了兩次合作“橄欖枝”。“這三次‘牽手’累計(jì)敲定了100多億美元的合作訂單?！?/strong>葛均友說(shuō)，在技術(shù)合作外，默沙東還以參股形式參與科倫博泰的發(fā)展。

海外藥企巨頭在全球選擇合作伙伴，這其實(shí)是備選企業(yè)之間高度競(jìng)爭(zhēng)的過(guò)程。葛均友說(shuō)，公司業(yè)績(jī)的成長(zhǎng)性、技術(shù)研發(fā)能力、未來(lái)在資本市場(chǎng)的前景等，都是決定企業(yè)是否拿下跨國(guó)訂單尤其是獲得股權(quán)投資的關(guān)鍵因素。

提升研發(fā)水平

擴(kuò)大建圈強(qiáng)鏈“朋友圈”

ADC藥物的用途是什么？葛均友介紹，這種藥品在治療人體腫瘤方面可發(fā)揮重要作用，“化療是全球腫瘤治療的最重要方式之一，然而，化療過(guò)程會(huì)對(duì)人體健康產(chǎn)生較大影響，可能產(chǎn)生較嚴(yán)重毒副作用。ADC藥物結(jié)合了化療和精準(zhǔn)醫(yī)療的優(yōu)勢(shì)，從而形成靶向治療?！?br style="padding: 0px; margin: 0px;"/>

葛均友打了個(gè)比方——可以把ADC藥物理解為一種帶有靶向彈頭的精準(zhǔn)化療藥，然而，這種藥品的研發(fā)難度極大，“首先是靶向性，需要確保藥品不能產(chǎn)生脫靶毒副作用；其次，要把控好藥物的‘殺傷力’，在殺傷既有腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，不能對(duì)人體健康造成危害；而最重要的是，連接抗體和藥物之間的技術(shù)也非常關(guān)鍵，以確保藥物在腫瘤微環(huán)境中釋放。”

ADC藥物的研發(fā)需要兼顧藥效和安全性，這一問(wèn)題成為擺在不少同行企業(yè)研發(fā)進(jìn)程上的“攔路虎”。

“這只是你看到的其中一個(gè)環(huán)節(jié)，我們每生產(chǎn)一批ADC藥物都是以月為單位，周期較長(zhǎng)?！痹趨⒂^企業(yè)的產(chǎn)品檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室時(shí)，科倫博泰大分子研發(fā)中心藥物發(fā)現(xiàn)部副部長(zhǎng)龍虎向紅星新聞?dòng)浾呓榻B，實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目耗時(shí)較長(zhǎng)且不能中斷，實(shí)驗(yàn)室設(shè)備會(huì)保持每天24小時(shí)運(yùn)轉(zhuǎn)。

從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，與行業(yè)巨頭合作也是對(duì)企業(yè)業(yè)務(wù)能力的重塑和提升?！皣?yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)，也會(huì)刺激我們提升技術(shù)水準(zhǔn)和產(chǎn)品的合規(guī)性?！备鹁颜f(shuō)，今年企業(yè)會(huì)有創(chuàng)新藥上市，還有兩項(xiàng)ADC藥物和一項(xiàng)生物類似藥申報(bào)生產(chǎn)，也會(huì)向港交所遞交上市申請(qǐng)。

▲科倫博泰實(shí)驗(yàn)室

在做好自身發(fā)展同時(shí)，科倫博泰正在參與成都產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈。去年10月，由科倫博泰聯(lián)合相關(guān)單位組建的生物靶向藥物國(guó)家工程研究中心揭牌。葛均友透露，將借助這個(gè)平臺(tái)，引入海外優(yōu)質(zhì)科研資源，圍繞ADC藥物領(lǐng)域進(jìn)行關(guān)鍵核心技術(shù)攻堅(jiān)，這會(huì)在研發(fā)、檢測(cè)、分析等環(huán)節(jié)帶動(dòng)成都生物醫(yī)藥上下游產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展。

在此之前，成都藥企“出?！钡陌咐⒉簧僖?jiàn)。海創(chuàng)藥業(yè)已在美國(guó)、澳大利亞等地建立分支機(jī)構(gòu)，邁克生物研發(fā)的相關(guān)體外診斷產(chǎn)品也持續(xù)“出?！?。

“中國(guó)近年來(lái)進(jìn)入原創(chuàng)生物藥出海的高峰期，科倫博泰本次‘出?！瘎?chuàng)造了國(guó)內(nèi)藥企海外授權(quán)的金額記錄，也標(biāo)志著海外一線醫(yī)藥巨頭對(duì)中國(guó)原創(chuàng)新藥研發(fā)水平的全面認(rèn)可。更值得一提的是，科倫博泰作為成都本土藥企，這一點(diǎn)顯得尤為可貴?！痹手钨Y本合伙人羅超說(shuō)。

創(chuàng)新藥是成都產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈的一條重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)鏈，隨著去年國(guó)家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新中心、同位素及藥物國(guó)家工程研究中心、天府實(shí)驗(yàn)室等科研平臺(tái)相繼揭牌運(yùn)行，成都生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)建圈強(qiáng)鏈“朋友圈”正在擴(kuò)大。